Liečivé látky deriváty pyridínu. Štruktúra a vlastnosti pyridínu a jeho derivátov Liečivé látky deriváty pyridínu

Cyklické zlúčeniny, v ktorých sú cykly tvorené nielen atómami uhlíka, ale aj atómami iných prvkov - heteroatómami (O, S, N) - sa nazývajú heterocyklické. Heterocyklické zlúčeniny sa delia podľa veľkosti kruhu a počtu heteroatómov v kruhu.

Spomedzi týchto zlúčenín majú najväčší význam päť- a šesťčlenné heterocyklické zlúčeniny. Typické heterocyklické zlúčeniny sú aromatické. Prítomnosť heteroatómu však ovplyvňuje distribúciu hustoty elektrónov. Napríklad v päťčlenných heterocykloch (vo furáne, tioféne, pyrole) je hustota elektrónov posunutá od heteroatómu smerom ku kruhu a je maximálna v a-polohách. Preto v a-polohách najľahšie prebieha reakcia elektrofilnej substitúcie (S E).

V šesťčlenných cykloch (napríklad pyridín) heteroatóm viazaný na uhlík dvojitou väzbou stiahne na seba hustotu p-elektrónov cyklu, takže hustota elektrónov v molekule pyridínu je v polohách a a g znížená. To je v súlade s preferovanou orientáciou na tieto polohy reaktantov pri nukleofilnej substitúcii (SN). Pretože v pyridíne je hustota elektrónov väčšia v polohe b, elektrofilné činidlo je orientované v polohe b.

Pri štúdiu heterocyklov s dvoma heteroatómami venujte zvláštnu pozornosť pyrimidínu a jeho derivátom: uracil, tymín, cytozín. Pyrimidínové jadro sa nachádza v mnohých prírodných produktoch: vitamínoch, koenzýmoch a nukleových kyselinách:

Elektrofilná substitúcia pyrimidínu prebieha v polohe 5; nukleofilné (ako pre pyridín) je ťažké a atóm uhlíka v polohách 4 a 6 je napadnutý.

Komplexný heterocyklický systém pozostávajúci z dvoch kondenzovaných heterocyklov - pyrimidínu a imidazolu sa nazýva purínové jadro.

Purínová skupina je základom mnohých zlúčenín, predovšetkým nukleových kyselín, do ktorých vstupuje vo forme purínových zásad: adenín (6-aminopurín) a guanín (2-amino-6-hydroxypurín).

Zaujímavý je kyslíkový derivát purínu – kyselina močová (2,6,8 – trioxypurín).

Laboratórne práce №8

Cieľ:štúdium chemických vlastností heterocyklických zlúčenín

Činidlá a vybavenie:

1) antipyrín,

2) FeCl3 - 0,1 n,

3) amidopyrín,

4) H2S04 - 2n,

5) NaN02 - 0,5 n,

6) pyridín, NaOH - 2n,

7) kyselina močová, HCl - 2n,

8) nasýtený roztok NH4CI,

9) kyselina pikrová sat. Riešenie,

10) lakmusový papierik,

11) brómtymolová modrá,

12) mikroskop,

13) skúmavky.

Skúsenosti 8.1 Reakcie antipyrínu a amidopyrínu (pyramidónu)

S chloridom železitým

Vložte niekoľko kryštálov antipyrínu do skúmavky, pridajte dve kvapky vody a kvapku 0,1 N. FeCl3. Intenzívna a pretrvávajúca oranžovo-červená farba sa rozvinie okamžite a nezmizne ani státím. Pre porovnanie vložte niekoľko kryštálov amidopyrínu (pyramidónu) do inej skúmavky. Pridajte dve kvapky vody a jednu kvapku 0,1N. FeCl3. Objaví sa a rýchlo zmizne fialová farba. Naraz pridajte ďalšie tri kvapky chloridu železitého. Farba sa znova objaví, vydrží o niečo dlhšie, ale postupne vybledne. Farbenie antipyrínu od chloridu železitého je spôsobené tvorbou komplexnej zlúčeniny - ferropyrínu.

Amidopyrín je derivát antipyrínu. Pohyblivý atóm vodíka v polohe 4 je v tomto prípade nahradený dimetylaminoskupinou.

Vzhľad farby je spôsobený oxidáciou amidopyrínu chloridom železitým. Preto je farba nestabilná a nadbytok chloridu železitého poškodzuje reakciu.

Tieto reakcie sa využívajú vo farmaceutickej praxi na rozpoznanie antipyrínu a amidopyrínu a ich vzájomné odlíšenie. Vzhľadom na to by sa tieto reakcie mali vykonávať na porovnanie paralelne v dvoch skúmavkách.

Skúsenosti 8.2 Reakcie antipyrínu a amidopyrínu s kyselinou dusitou

Do skúmavky vložte niekoľko kryštálov antipyrínu, pridajte dve kvapky vody, jednu kvapku 2n. H2SO4 a jedna kvapka 0,5n. NaN02. Objaví sa smaragdovo zelená farba, ktorá postupne mizne, obzvlášť rýchlo pri relatívnom nadbytku dusitanu sodného. Pre porovnanie vložte niekoľko kryštálov amidopyrínu do inej skúmavky, pridajte dve kvapky vody, jednu kvapku 2n. H2SO4 a jedna kvapka 0,5n. NaN02. Objaví sa veľmi nestabilná fialová farba. Ak farba zmizne príliš rýchlo, pridajte trochu viac amidopyrínu. Reakcia s antipyrínom prebieha podľa rovnice:

S amidopyrínom sa tvoria farebné oxidačné produkty.

Podobne ako vyššie uvedené reakcie s chloridom železitým, obe reakcie sa používajú vo farmaceutickej praxi na rozpoznanie antipyrínu a amidopyrínu a ich vzájomné odlíšenie. Preto by sa mali robiť paralelne v dvoch skúmavkách.

Skúsenosti 8.3 Zrážanie hydroxidu železitého vodným roztokom

Pyridín

Do skúmavky dajte dve kvapky vodného roztoku pyridínu a pridajte kvapku 0,1N FeCl3. Hnedé vločky hydroxidu železitého Fe(OH) 3 sa okamžite vyzrážajú za vzniku hydrochloridovej soli pyridínu (hydrochlorid pyridínu), ktorá je ľahko rozpustná vo vode.

Tvorba hydroxidu železitého potvrdzuje základné vlastnosti pyridínu.

Napíšte schému tvorby pyridínhydrochloridu (pyridíniumchloridu) počas interakcie hydrátu pyridínoxidu s chloridom železitým.

Skúsenosti 8.4 Tvorba pyridín pikrínu

Pomocou pipety kvapnite jednu kvapku vodného roztoku pyridínu do skúmavky a pridajte tri kvapky nasýteného vodného roztoku kyseliny pikrovej. Pri pretrepaní postupne vyniknú dobre ohraničené ihličkovité kryštály pyridínpikrátu. V nadbytku pyridínu sa kryštály rozpustia.

Časť kryštálov položte na podložné sklíčko, preskúmajte ich pod mikroskopom a do pracovného denníka zakreslite tvar kryštálov výsledného prípravku.

Základný charakter pyridínu potvrdzuje aj tvorba relatívne málo rozpustného pyridínpikrátu. Táto reakcia sa používa na identifikáciu pyridínu (pyridín pikrát sa topí pri 167 °C).

Napíšte schému tvorby pyridínpikrátu.

Skúsenosti 8.5Rozpustnosť kyseliny močovej a jej priemernej sodnej soli vo vode

Vložte malé množstvo (na špičku špachtle) kyseliny močovej do skúmavky. Pridávajte vodu po kvapkách, pričom skúmavku zakaždým pretrepte.

Pozor na zlú rozpustnosť kyseliny močovej vo vode. V studenej vode je kyselina močová takmer nerozpustná: 1 diel sa rozpustí v 39 000 dieloch vody.

Po pridaní 8 kvapiek vody nie je rozpustenie stále badateľné. Oplatí sa však pridať iba 1 kvapku 2n. NaOH, ako zakalený roztok, sa okamžite vyčistí v dôsledku tvorby relatívne ľahko rozpustnej stredne disubstituovanej sodnej soli. Výsledný roztok si uschovajte pre ďalšie experimenty.

Kyselina močová existuje v dvoch tautomérnych formách:

Z laktim-enolovej formy sa s alkáliami tvoria takzvané soli kyseliny močovej, čiže uráty. V skutočnosti to nie sú soli, ale enoláty.

Veľmi slabo vyjadrená kyslosť kyseliny močovej určuje, že z troch atómov vodíka teoreticky možnej enolovej formy môžu byť iba dva nahradené sodíkom. Trisubstituované soli kyseliny močovej nie sú známe.

Skúsenosti 8.6 Tvorba ťažko rozpustného urátu amónneho

K štyrom kvapkám číreho roztoku stredne dvojsýtnej sodnej soli kyseliny močovej (pokus 8.5) pridajte dve kvapky nasýteného roztoku chloridu amónneho. Okamžite sa vyzrážala biela zrazenina urátu amónneho. Túto zrazeninu si uschovajte pre nasledujúci experiment s izoláciou voľnej kyseliny močovej (pokus 8.7).

Napíšte reakčnú schému, berúc do úvahy, že oba sodné ióny sú v urátoch sodnom nahradené amónnymi iónmi.

Skúsenosti 8.7 Rozklad urátov vplyvom minerálnej kyseliny (izolácia kryštalickej kyseliny močovej)

Pomocou pipety naneste jednu kvapku zakaleného roztoku obsahujúceho urát amónny na podložné sklíčko (pokus 8.6). Pridajte jednu kvapku 2n do stredu kvapky. HCl. Pozoruje sa čiastočné rozpustenie zrazeniny.

Pri pohľade pod mikroskopom sú viditeľné žltkasté zhluky urátov amónnych, ktoré sa ešte nerozložili, a novovzniknuté charakteristické kryštály kyseliny močovej v podobe podlhovastých hranolov pripomínajúcich brúsky. Do pracovného denníka nakreslite tvar kryštálov výsledného prípravku.

K usadzovaniu kryštálikov kyseliny močovej v organizme (močové kamene, dnavé uzliny a pod.) dochádza vplyvom zmeny reakcie prostredia na zvýšenie kyslosti.

Napíšte schému izolácie kyseliny močovej z jej soli.

Laboratórna práca číslo 9.

Oddelenie kofeínu z čaju

Cieľ: zvýrazniť a preskúmať niektoré Chemické vlastnosti heterocyklická zlúčenina - kofeín

Činidlá a vybavenie:

1) čierny čaj

2) prášok oxidu horečnatého

4) porcelánový pohár

5) koncentrovaný roztok HNO 3

6) koncentrovaný roztok amoniaku

Skúsenosti 9.1.Sublimácia kofeínu.

Vložte 1 čajovú lyžičku čierneho čaju rozdrveného v mažiari a 2 g oxidu horečnatého do porcelánového alebo kovového téglika. Obe hmoty zmiešame a téglik položíme na obklad. Zahrievanie by malo byť mierne. Na vrch téglika položte porcelánový pohár naplnený studenou vodou. V prítomnosti oxidu horečnatého kofeín sublimuje. Keď sa kofeín na studenom povrchu usadí na dne šálky vo forme bezfarebných kryštálikov. Zahrievanie sa zastaví, pohár sa opatrne vyberie z téglika a kryštály sa zoškrabú do čistej banky.

Skúsenosti 9.2Kvalitatívna odpoveď na kofeín.

Niekoľko kryštálov kofeínu sa umiestni na porcelánový tanier a pridá sa jedna kvapka koncentrovanej kyseliny dusičnej. Plech zohrievame, kým zmes na ňom nevyschne. Súčasne sa kofeín oxiduje a mení sa na kyselinu amalovú, oranžovej farby. Pridajte k tomu desať kvapiek koncentrovaného amoniaku, vytvorí sa soľ červenej farby, ktorá sa zmení na fialovú. Táto soľ sa nazýva murexid a reakcia sa nazýva murexid.

Napíšte rovnicu reakcie.

Otázky na kontrolu

1. Aké zlúčeniny sa nazývajú heterocyklické?

2. Klasifikácia heterocyklických zlúčenín?

3. Aká je aromaticita heterocyklických zlúčenín?

4. Napíšte vzorce heterocyklov, ktoré tvoria aminokyseliny.

5. Biologická úloha purín a pyrimidín.

Mol. m, 79,1; bezfarebný kvapalina so špeciálnymi vlastnosťami. vôňa; t.t. -42,7 °C, t.v 115,4 °C/760 mmHg Art., 13,2 °C / 10 mmHg; 0,9819: 1,5095; m 7,30 x x 10-30 °C m; g 3,7 10-2 N/m (25 °C); h 0,885 mPa s (25 °C); S p 135,62 kJ / mol K) (17 0 C), - 2783 kJ / mol. Miešateľný vo všetkých ohľadoch s vodou a väčšinou org. r-ochrancovia; tvorí azeotropickú zmes s vodou (teplota varu 94 °C, 58 % hmotn. P.).

P.-základ ( R K a 5.20). Z inorg. to-tami tvorí stabilné soli s alkylhalogenidmi - pyridíniové soli , s halogenidmi kovov, SO 2, SO 3, Br 2, H 2 O-komplexné zlúčeniny. Typické deriváty: (C5H5N HCl)2PtCl2 (teplota topenia 262-264 °C, s rozkladom), C5H5N HCl2HgCl2 (t.t. 177-178 °C).

Má aromatické. svätý ty; obsahuje 6p-elektrónov, tvoriacich jeden uzavretý systém, v roji kvôli negatívu. indukcia vplyvom atómu N sa zníži elektrónová hustota atómov C, najmä v polohách 2, 4 a 6 (p-deficientný heterocyklus).

Electrof. substitúcia prebieha s veľkými ťažkosťami (P. je svojou schopnosťou elektrof. substitúcie blízka nitrobenzénu) a prechádza do polohy 3. Väčšina týchto okrskov prebieha v kyslom prostredí, v reze pôvodného Comm. P. už nie je on sám, ale jeho soľ. P. sa nitruje len pôsobením NaNO 3 alebo KNO 3 v dymivej H 2 SO 4 pri t-re 300 0 C za vzniku 3-nitropyridínu s malým výťažkom; sulfonovaná oleom v prítomnosti síranu Hg pri 220-270 °C na kyselinu pyridín-3-sulfónovú. Pôsobením octanu ortutnatého na P. pri 155 °C vzniká 3-pyridylortuťnatý acetát; pri vyšších t-rah-di- a polysubstituovaných derivátoch. Pôsobením Br2 v oleu pri 300 °C vzniká zmes 3-bróm- a 3,5-dibrómpyridínov. Pri vyššom t-re (cca 500 0 C) prebieha reakcia podľa radikálového mechanizmu; p-iónové produkty - 2-bróm- a 2,6-dibrómpyridíny. Komu radikálne reakcie Uplatňuje sa aj interakcia P. s fenyldiazóniumhydrátom (Gomberg-Bachmann-Heyova reakcia), výsledkom čoho je zmes obsahujúca 55 % 2-fenyl-, 30 % 3-fenyl- a 15 % 4-fenyl-pyridínu. tvorené.

nukleofilná substitúcia v P. prebieha v polohách 2 a 4 a je jednoduchšia ako v benzéne, napríklad syntéza 2-aminopyridínu počas interakcie P. s amidom sodným (pozri. Chichibabina reakcia ).

P. je spravidla odolný voči oxidačným činidlám, ale pôsobením peroxokyselín ľahko vytvára pyridín-N-oxid (pozri. Amin-N-oxidy) v Krom je zvýšená hustota elektrónov na atómoch C-2 a C-4 oproti P. Pri 300 0 C sa P. pôsobením FeCl 3 oxiduje na zmes izomérnych dipyridylov z celkového f-ly. C5H4N-C5H4N. Katalytický hydrogenácia v prítomnosti Pt alebo Ni, redukcia Na v alkohole, ako aj elektrochemická. regenerácia vedie k piperidínu (posledná metóda sa používa v priemysle). Po pevnejšej obnove P. nasleduje rozdelenie cyklu a deaminácia.

Prídavok karbénov k P. alebo deprotonácia N-alkylpyridíniových iónov vedie k pyridíniovým ylidom všeobecného f-ly I, interakcia P. s nitrénmi alebo deprotonácia N-aminopyridíniových solí vedie k pyridíniumimínom všeobecného f-ly. II.

Comm. oboch typov ľahko vstupujú do p-tionovej cykloadície, charakteristickej pre 1,3-dipolárne systémy. P. vyčleniť hlavne z Kam.-ug. živica (obsah cca 0,08 %), produkty suchej destilácie dreva, rašeliny alebo kostí. Synteticky by mohol. prijatá stopa. reakcie:

P. a jeho deriváty-báza pyridínové alkaloidy , ako aj mnohí iní. liečivá svadba. P. sa používa aj pri syntéze farbív, insekticídov a používa sa na denaturáciu alkoholu. P. komplex s SO3-pyridínsulfotrioxidom je mierne síriace činidlo; C5H5NBr2HBr-bromačné činidlo; C 5 H 5 N HCl-činidlo na dehydratáciu epoxidov a N-dealkyláciu, C 5 H 5 N H 2 Cr 2 O 7 -oxidačné činidlo. P. je dobrým rozpúšťadlom, vr. pre veľa inorg. soli (AgBr, Hg2Cl2 atď.). MPC pary P. vo vzduchu ~ 0,005 mg / l, teda horľavé. 23,3 °C.

P. prvýkrát izoloval T. Andersen v roku 1849 z kostného oleja; P. štruktúru založili J. Dewar a P. Kerner v roku 1869.

P. deriváty pozri

PYRIDINE, hovoria. m, 79,1; bezfarebný kvapalina so špeciálnymi vlastnosťami. vôňa; t.t. -42,70 °C, t.v 115,4 °C/760 mmHg Art., 13,2 °C / 10 mmHg; 0,9819: 1,5095; m 7,30 x x 10-30 °C m; g 3,7 10-2 N/m (25 °C); h 0,885 mPa.s (250 °C); Cp 135,62 kJ/mol K) (170 °C), - 2783 kJ/mol. Miešateľný vo všetkých ohľadoch s vodou a väčšinou org. r-ochrancovia; tvorí azeotropickú zmes s vodou (t.v. 940 °C, 58 % hmotn. P).
P. báza (pKa 5,20). Z inorg. to-tami tvorí stabilné soli, s alkylhalogenidmi - pyridíniové soli, s halogenidmi kovov, SO2, SO3, Br2, H2O-komplexné zlúčeniny. Typické deriváty: (C5H5N HCl)2PtCl2 (t.t. 262-264 °C, rozklad), C5H5N HCl 2HgCl2 (t.t. 177-1780 °C).
Má aromatické. svätý ty; obsahuje 6p-elektrónov, tvoriacich jeden uzavretý systém, v roji kvôli negatívu. indukcia vplyvom atómu N sa hustota elektrónov na atómoch C, najmä v polohách 2, 4 a 6, zníži (p-deficientný heterocyklus).
Electrof. substitúcia prebieha s veľkými ťažkosťami (P. je svojou schopnosťou elektrof. substitúcie blízka nitrobenzénu) a prechádza do polohy 3. Väčšina týchto okrskov prebieha v kyslom prostredí, v reze pôvodného Comm. P. už nie je on sám, ale jeho soľ. P. sa nitruje len pôsobením NaNO3 alebo KNO3 v dymovej H2SO4 pri t-re 300 0C, pričom s malým výťažkom vzniká 3-nitropyridín; sulfonované oleom v prítomnosti. Hg sulfát pri 220-270 °C na kyselinu pyridín-3-sulfónovú. Pôsobením octanu ortutnatého na P. pri 155 °C vzniká 3-pyridylortuťnatý acetát; pri vyšších t-rah-di- a polysubstituovaných derivátoch. Pôsobenie Br2 v oleu pri 300 °C vedie k zmesi 3-bróm- a 3,5-dibróm-pyridínov. Pri vyššom t-re (cca 5000C) ide p-tion len do radikálneho mechanizmu; p-iónové produkty - 2-bróm- a 2,6-dibrómpyridíny. K radikálnym p-iónom patrí aj interakcia P. s fenyldiazóniumhydrátom (p-ión Gomberg-Bachmann-Hej), výsledkom čoho je zmes obsahujúca 55 % 2-fenyl-, 30 % 3-fenyl- a 15 % 4- fenyl pyridín.
Nucleof. substitúcia v P. prebieha v polohách 2 a 4 a je jednoduchšia ako v benzéne, napríklad syntéza 2-aminopyridínu, keď P. interaguje s amidom sodným (pozri Chichibabinova reakcia).
P. je spravidla odolný voči oxidačným činidlám, pôsobením perkyselín však ľahko vytvára pyridín-N-oxid (pozri Amin-N-oxidy) v Krom, hustota elektrónov na C-2 a C-4 atómov je zvýšená v porovnaní s P. Pri 300 0C pôsobením FeCl3 P. sa oxiduje na zmes izomérnych dipyridylov všeobecného C5H4N-C5H4N f-ly. katalytický hydrogenácia v prítomnosti. Pt alebo Ni, redukcia Na v alkohole, ako aj elektrochemická. regenerácia vedie k piperidínu (posledná metóda sa používa v priemysle). Po pevnejšej obnove P. nasleduje rozdelenie cyklu a deaminácia.
Prídavok karbénov k P. alebo deprotonácia N-alkylpyridíniových iónov vedie k pyridíniovým ylidom všeobecného f-ly I, interakcia P. s nitrénmi alebo deprotonácia N-aminopyridíniových solí vedie k pyridíniumimínom všeobecného f-ly. II.

Comm. oboch typov ľahko vstupujú do p-tionovej cykloadície, charakteristickej pre 1,3-dipolárne systémy. Položka prideliť hl. arr. z kam.-ug. živica (obsah cca 0,08 %), produkty suchej destilácie dreva, rašeliny alebo kostí. Synteticky by mohol. prijatá stopa. okresy:

P. a jeho deriváty sú základom pyridínových alkaloidov, ako aj mnohých iných. lek. Svadba. P. sa používa aj pri syntéze farbív, insekticídov a používa sa na denaturáciu alkoholu. P. komplex s SO3-pyridínsulfotrioxidom je mierne síriace činidlo; C5H5NBr2 HBr-bromačné činidlo; C5H5N HCl činidlo na dehydratáciu epoxidu a N-dealkyláciu, C5H5N H2Cr2O7 oxidant. P. je dobrým rozpúšťadlom, vr. pre veľa inorg. soli (AgBr, Hg2Cl2 atď.). MPC pary P. vo vzduchu ~ 0,005 mg / l, teda horľavé. 23,3 °C.
P. prvýkrát izoloval T. Andersen v roku 1849 z kostného oleja; P. štruktúru založili J. Dewar a P. Kerner v roku 1869.
Pre deriváty P. pozri lutidíny, oxypyridíny, pikoliny, pyridíniové soli.
Lit .: Všeobecná organická chémia, prekl. z angličtiny, zväzok 8, M., 1985, s. 15-117; Pyridín a jeho deriváty. Suppl. vyd. od R. A. Abramovitch, str. 1-4, N. Y., 1974; Pyridín a jeho deriváty, vyd. E. Klingsberg, str. 1-4, L. - N. Y. - Sydney, 1960-64. L. N. Jakhontov.

Prednáška č.9

Vzťah medzi štruktúrou a biologickým pôsobením

Pyridín: Vysoko toxická látka. Má osamelý elektrónový pár, terciárny atóm dusíka, má silné základné vlastnosti

Dihydropyridín: koronárny dilatátor

Kyselina pyridín-3-karboxylová: antipellagické činidlo

Kyselina pyridín-4-karboxylová: pôsobí proti tuberkulóze

deriváty pyridínu metanol majú aktivitu vitamínu B 6.

Liečivé látky deriváty pyridínu metanol

Pyridoxín hydrochlorid

Hydrochlorid metyl-3-hydroxy-4,5-dioxymetylpyridínu

Vitamín B 6 je biely jemne kryštalický prášok bez zápachu s horko-kyslou chuťou. T pl. - 204 - 206 ° С (s rozkladom). Ľahko rozpúšťajme vo vode, ťažko - v alkohole a acetóne.

Pyridoxalfosfát

Fosforečný ester 2-metyl-3-hydroxy-4-fornyl-5-hydroxymetylpyridínu.

Fyzikálne vlastnosti: Svetložltý kryštalický prášok. Mierne rozpustný vo vode, nestabilný na svetle.

Emoxypín

Hydrochlorid etyl-3-hydroxy-6-metylpyridínu

Fyzikálne vlastnosti: biely jemný kryštalický prášok, bez zápachu. Ľahko rozpustný vo vode.

Autenticita:

Všeobecné reakcie

Reakciou s 2,6-dichlórchinónchloridom - vzniká modré indofenolové farbivo

3. Reakcia tvorby azofarbiva (všetky prípravky). Reakcia na fenolický hydroxyl.

4. Reakcia s FeCl3 na fenolický hydroxyl

Reakcia so všeobecnými alkaloidovými činidlami (silikowolfrámové a fosfowolfrámové kyseliny tvoria biele zrazeniny).

Diferenciačné reakcie

1. Pyridoxín hydrochlorid a emoksipín dávajú reakciu na Cl-.

HCl + AgNO 3 AgCl + HNO 3

2. Pyridoxal fosfát obsahuje aldehydovú skupinu, ktorá sa nachádza:

A-reakcia s Fellingovým činidlom 1 a 2

B- reakcia s roztokom dusičnanu strieborného v amoniaku

Pyridoxalfosfát po hydrolýze dáva reakciu na kyselinu fosforečnú. Vytvorí sa žltá zrazenina fosforečnanu strieborného.

H3RO4 + 3AgNO3 Ag3P04 + 3HP04

Pyridoxín hydrochlorid má pod UV svetlom modrú fluorescenciu.

5. Spektrofotometrická metóda (pre všetky prípravky). Zaznamenajte UV spektrum testovanej látky Zaznamenajte UV spektrum štandardnej látky. Musia byť identické.

kvantifikácia

Pre pyridoxín hydrochlorid a emoxipín

Bezvodá titračná metóda

Metóda: priama titrácia

Metóda je založená na reakcii acidobázickej interakcie v nevodnom prostredí

Médium: ľadová kyselina octová, pridajte Hg (CH 3 COO) 2 - na naviazanie kyseliny chlorovodíkovej uvoľnenej pri titrácii

Chémia

R3N HCl + HCl04 R3NHC104 + HCl

HCl + Hg (CH3COO)2 → HgCl2 +CH3COOH

Pyridoxal fosfát

Spektrofotometricky v UV oblasti cez štandardný roztok.

Metóda Alkalimetrická

Metóda priamej titrácie na zvyšok kyseliny fosforečnej. Metóda je založená na reakcii acidobázickej interakcie.

Argentometria

Mercuro- a mercurimeria

Aplikácia

Pyridoxín 0,02 a 0,1 g

Pyridoxal fosfát 0,01-0,02 g na toxikózu u tehotných žien, rôzne druhy parkinsonizmus, pelagra a chronická hepatitída

Emoksipín je antioxidant, má angioprotektívnu aktivitu.

Vyrába sa vo forme 3% roztoku 5 ml v ampulkách.

Pyricarbate (Prodectin) 2,6-pyridíndimetanollabismetylkarbamát

Fyzikálne vlastnosti: Biely kryštalický prášok bez zápachu. Zle rozpustný vo vode.

T topenia \u003d 137 - 140 ° C

Autenticita

1. S acetanhydrínom v prítomnosti kyselina citrónová neohrievané → žltá farba prechádzajúca do čerešňovočervenej.

Reakcia na pyridínový kruh s 2,4-dinitrochlórbenzénom. Vznikne pyridínové farbivo.

Vykonajte alkalickú hydrolýzu. Uvoľňuje sa metylamín. Červený lakmusový papierik sa zmení na modrý.

parmidín

Metódy UV a IR spektroskopie

A. Metóda UV spektroskopia.

Zaznamenajte UV spektrum testovanej látky.

Odstráňte UV spektrum štandardnej látky. Musia byť identické.

Pri UV spektroskopii je elektromagnetické žiarenie absorbované elektrónmi celej molekuly a na spektrograme pozorujeme jedno svetelné absorpčné maximum.

A, nm

B. Metóda IČ spektroskopie.

kvantifikácia

Bezvodá titračná metóda

Metóda: priama titrácia

Deriváty dihydropyridínu

Nifedipín (Corinfar)

dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2/-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej

Fyzikálne vlastnosti: Zelenožltý kryštalický prášok. Prakticky nerozpustný vo vode, ťažko v alkohole. Vo svete sa rozkladá. T topenia \u003d 169-174 asi C.

Autenticita

Metóda UV spektroskopie

Metóda IR spektroskopie

kvantifikácia

Získajte chromatogramy.

H, mm h, mm

t, min t, min

Autenticita

kvantifikácia

Autenticita

UV a IR spektroskopia

2. reakcia na alifatickú NH 2 - skupinu s ninhydrínom. Vznikne modrofialová farba.

kvantifikácia

Prednáška č.9

Liečivé látky deriváty pyridínu

Pyridín ješesťčlenný aromatický heterocyklus s jedným atómom dusíka, bezfarebná kvapalina s ostrým nepríjemným zápachom; miešateľný s vodou a organickými rozpúšťadlami.

Pyridín je slabá zásada, poskytuje soli so silnými minerálnymi kyselinami, ľahko tvorí podvojné soli a komplexné zlúčeniny.

Elektrónová štruktúra molekuly pyridínu je podobná štruktúre benzénu. Atómy uhlíka a dusíka sú v stave hybridizácie sp2. Všetky väzby C–C, C–H a C–N σ sú tvorené hybridnými orbitálmi, pričom uhly medzi nimi sú približne 120°. Preto má cyklus plochú štruktúru. Šesť elektrónov umiestnených v nehybridných p-orbitáloch tvorí π-elektrónový aromatický systém.

Z troch hybridných orbitálov atómu dusíka dva tvoria väzby C–N σ a tretí obsahuje osamelý pár elektrónov, ktoré sa nezúčastňujú π elektrónového systému. Preto pyridín, podobne ako amíny, vykazuje vlastnosti zásady. Jeho vodný roztok zafarbí lakmus modrá farba. Keď pyridín reaguje so silnými kyselinami, tvoria sa pyridíniové soli.

P iridín vykazuje vlastnosti charakteristické pre terciárne amíny: tvorí N-oxidy, N-alkylpyridíniové soli a je schopný pôsobiť ako sigma-donorový ligand.

Zároveň má pyridín jasné aromatické vlastnosti. Prítomnosť atómu dusíka v konjugačnom kruhu však vedie k vážnej redistribúcii elektrónovej hustoty, čo vedie k silnému zníženiu aktivity pyridínu v reakciách elektrofilnej aromatickej substitúcie. Pri takýchto reakciách reagujú prevažne meta polohy kruhu.

Zásadný rozdiel medzi pyridínom a benzénom je v tom, že vzhľadom na väčšiu elektronegativitu dusíka v porovnaní s uhlíkom je v prípade pyridínu v súbore limitujúcich štruktúr popisujúcich rozloženie hustoty p-elektrónov príspevok štruktúr so separovanými zápornými a kladné náboje sú významné:

Z ich úvahy je zrejmé, že záporný náboj je lokalizovaný na atóme dusíka a kladný je distribuovaný najmä medzi atómami uhlíka v polohách 2, 4 a 6 (polohy a- a g). V tomto ohľade je pyridín klasifikovaný ako elektrón-deficientný aromatický heterocyklus, na rozdiel od vyššie uvažovaného furánu, pyrolu a tiofénu. To znamená, že pyridínové jadro ako aromatický systém je deaktivované vzhľadom na elektrofilný systém a naopak je aktivované vzhľadom na nukleofilný útok v porovnaní s benzénom.

Prítomnosť osamelého páru elektrónov a nadmerná hustota p-elektrónov v atóme dusíka však spôsobuje, že aktívne centrum napadnutie elektrofilom, najmä preto, že tvorba s-väzby neovplyvňuje aromatický systém. Pyridín je teda aktívny N-nukleofil a táto jeho vlastnosť sa vždy realizuje najskôr počas elektrofilného ataku.

Ďalšie možné smery reakcie spojené s prejavom C-nukleofility pyridínom – elektrofilný útok na atómy uhlíka – sú mimoriadne náročné a na ich realizáciu sú potrebné veľmi ťažké podmienky. Okrem vyššie naznačeného elektrón-deficientného charakteru systému p-elektrónov by to v rámci všeobecného prístupu ku kvalitatívnemu vysvetleniu vzorcov elektrofilnej substitúcie v aromatickom jadre malo súvisieť so skutočnosťou, že prítomnosť dusík v kruhu, ktorý je viac elektronegatívny ako atóm uhlíka, destabilizuje intermediárne vytvorený katiónový s-komplex.

Pyridín teda spája vlastnosti vysoko aktívneho n-nukleofilu a v podstate deaktivovaného p-nukleofilu. Ako bude zrejmé z nižšie uvedených príkladov, komodita, ktorá sa ľahko vytvára v dôsledku elektrofilného ataku na atóm dusíka, je často nestabilná a jej tvorba, hoci je kineticky výhodná, je reverzibilný proces. Na rozdiel od toho je elektrofilný útok na atómy uhlíka oveľa ťažší, ale vedie k tvorbe stabilnejších substitučných produktov, ktoré sú termodynamicky výhodnejšie. V dôsledku toho sa mnohé reakcie pyridínových derivátov môžu uskutočňovať za kinetických, t.j. heteroatómových alebo termodynamických, t.j. uhlíkových atómov v kruhu, kontrolných podmienok, čo ich robí podobnými podobným reakciám oxyarénov a aromatických amínov.

Ako bolo uvedené vyššie, pyridín je báza a je protónovaný za vzniku stabilných pyridíniových solí. Podobne dochádza k N-alkylácii pyridínu alkylhalogenidmi, čo vedie k alkylpyridíniovým soliam. K podobným reakciám s elektrofilmi na osamelom páre elektrónov atómu dusíka možno pripísať aj oxidáciu perkyselinami za vzniku pyridín-N-oxidu.

Podobným spôsobom pyridín interaguje s brómom za vzniku N-brómpyridíniovej soli - perbromidu pyridíniumbromidu a s oleom po ochladení za vzniku pyridínsulfotrioxidu.

Reakcie chloridov kyselín karboxylové kyseliny s pyridínom prebieha podobným spôsobom. Výsledná N-acylpyridíniová soľ je však taká aktívna elektrofilná látka, v tomto prípade acylačné činidlo, že ju nemožno izolovať vo voľnom stave.

Pyridín je charakterizovaný aromatickými nukleofilnými substitučnými reakciami vyskytujúcimi sa prevažne v orto-para polohách kruhu. Táto reaktivita svedčí o elektrónovo deficitnej povahe pyridínového kruhu, čo možno zhrnúť do nasledujúceho pravidla: reaktivita pyridínu ako aromatickej zlúčeniny zhruba zodpovedá reaktivite nitrobenzénu.

Pyridín má vlastnosti aromatickej zlúčeniny, ale na rozdiel od benzénu takmer nevstupuje do elektrofilných substitučných reakcií – nitruje, sulfónuje a brómuje sa len pri teplote asi 300 °C, pričom vznikajú prevažne b-deriváty. Nukleofilná substitúcia prebieha ľahšie ako v benzéne.

Takže pyridín s NaNH2 dáva a-aminopyridín, s KOH - a-oxypyridín. Pyridín sa redukuje sodíkom v alkohole alebo H2 nad Ni pri 120 °C na piperidín. Pôsobením napríklad zásad na pyridíniovú soľ sa pyridínový kruh rozbije za vzniku glutakóndialdehydu HOCCH = CHCH2COH alebo jeho derivátov.

Vytvára stabilné soli s anorganickými kyselinami, pyridíniové soli s alkylhalogenidmi a komplexné zlúčeniny s halogenidmi kovov, SO2, SO3, Br2, H2O.

Elektrofilná substitúcia prebieha veľmi ťažko (pyridín je svojou schopnosťou elektrofilnej substitúcie blízky nitrobenzénu) a prechádza do polohy 3. Väčšina týchto reakcií prebieha v kyslom prostredí, v ktorom východiskovou zlúčeninou už nie je samotný pyridín, ale jeho soľ.

Spolu so základnými vlastnosťami vykazuje pyridín vlastnosti aromatickej zlúčeniny. Jeho aktivita v elektrofilných substitučných reakciách je však nižšia ako aktivita benzénu. Je to spôsobené tým, že dusík ako elektronegatívny prvok priťahuje elektróny k sebe a znižuje hustotu elektrónového oblaku v prstenci, najmä v pozíciách 2, 4 a 6 (polohy orto a para).

Preto napríklad nitračná reakcia pyridínu prebieha v náročných podmienkach (pri 300 °C) a s nízkym výťažkom. Orientačný účinok atómu dusíka na zavedenie nového substituenta počas elektrofilnej substitúcie v pyridíne je podobný účinku nitroskupiny v nitrobenzéne: reakcia pokračuje do polohy 3.

Podobne ako benzén, pyridín môže pridať vodík v prítomnosti katalyzátora za vzniku nasýtenej piperidínovej zlúčeniny.

Piperidín má vlastnosti sekundárneho amínu (silná zásada).

Pyridín sa nitruje iba pôsobením NaNO3 alebo KNO3 v dymivej H2SO4 pri teplote 300 °C za vzniku 3-nitropyridínu s malým výťažkom; sulfonovaný oleom v prítomnosti síranu Hg pri 220 až 270 °C na kyselinu pyridín-3-sulfónovú.

Keď sa pyridín nechá reagovať s octanom ortuťnatým pri 155 °C, vytvorí sa 3-pyridylmerkuracetát; pri vyšších teplotách di- a polysubstituované deriváty.

Pôsobenie Br2 v oleu pri 300 °C vedie k zmesi 3-bróm- a 3,5-dibróm-pyridínov. Pri vyššej teplote (asi 500°C) prebieha reakcia radikálovým mechanizmom; reakčné produkty - 2-bróm- a 2,6-dibrómpyridíny.

K radikálnym reakciám patrí aj interakcia pyridínu s fenyldiazóniumhydrátom (Gomberg-Bachmann-Heyova reakcia), výsledkom čoho je zmes obsahujúca 55 % 2-fenyl-, 30 % 3-fenyl- a 15 % 4-fenyl-pyridínu.

Nukleofilná substitúcia v pyridíne prebieha v polohách 2 a 4 a je jednoduchšia ako v benzéne, napríklad syntéza 2-aminopyridínu reakciou pyridínu s amidom sodným. (Chichibabina reakcia).

Pyridín je spravidla odolný voči oxidačným činidlám, pôsobením peroxokyselín však ľahko vytvára pyridín-N-oxid, v ktorom je hustota elektrónov na atómoch C-2 a C-4 v porovnaní s pyridínom zvýšená.

Pri 300 °C sa pôsobením FeCl3 pyridín oxiduje na zmes izomérnych dipyridylov všeobecného vzorca C5H4N-C5H4N.

Katalytická hydrogenácia v prítomnosti Pt alebo Ni, redukcia Na v alkohole, ako aj elektrochemická redukcia vedie k piperidínu (posledná metóda sa používa v priemysle). Závažnejšia redukcia pyridínu je sprevádzaná štiepením kruhu a deamináciou.

K nitrácii pyridínu dochádza pôsobením dusičnanu draselného a kyseliny sírovej pri 370 °C, čo vedie k b-nitropyridínu. Sulfácia pyridínu sa uskutočňuje oleom v prítomnosti síranu ortuťnatého pri 220 °C, bromácia sa môže uskutočniť pôsobením roztoku brómu v oleu pri 300 °C. Týmto spôsobom nie je možné zaviesť do kruhu druhý substituent. Pyridín nevstupuje do Friedel-Craftsových reakcií.

V chémii pyridínu všeobecne a v časti, ktorá sa týka jeho funkcionalizácie pomocou elektrofilných substitučných reakcií, veľký význam má schopnosť premeniť ho na N-oxid. Zvážte elektronickú štruktúru tejto zlúčeniny.

Analýza týchto rezonančných štruktúr vedie k prekvapivému záveru, že N-oxidová skupina môže pôsobiť vo vzťahu k systému p-elektrónov kruhu ako donor (horný rad štruktúr), tak aj ako akceptor elektrónov, tj. môže prispieť k vzniku elektrofilných substitučných reakcií v polohe a a g, ako aj k adícii nukleofilu v rovnakých polohách! Čo sa vlastne pozoruje?

Elektronický vplyv, ktorý táto skupina skutočne vykazuje, závisí od povahy činidla. Nitrácia pyridín-N-oxidu prebieha oveľa ľahšie ako v prípade samotného pyridínu pôsobením zmesi dymivej kyseliny dusičnej a kyseliny sírovej pri 90 °C, čím sa získa g-nitroderivát s výťažkom 90 %, čo je v súlade s aktivačným účinkom N-oxidovej skupiny. Na rozdiel od toho sulfonačná reakcia prebieha za podmienok podobných podmienkam samotného pyridínu, výsledkom čoho je kyselina b-sulfónová. Tento smer sulfonačnej reakcie sa vysvetľuje koordináciou S03 s atómom kyslíka N-oxidovej skupiny, čím sa táto skupina zmení na akceptor a následne na meta-orientačné činidlo.

Konverzia pyridínu na jeho N-oxid, uskutočňovanie elektrofilných substitučných reakcií s ním a následné redukčné odstránenie atómu kyslíka N-oxidu je všeobecným prístupom k syntéze širokého spektra funkčne substituovaných derivátov pyridínu, ktoré nemožno získať priamo. z pyridínu. Redukcia N-oxidu g-nitropyridínu trifenylfosfínom teda vedie k odstráneniu atómu kyslíka N-oxidu, čo umožňuje získať 4-nitropyridín v dobrom výťažku. Keď sa N-oxid g-nitropyridínu redukuje železom v kyseline octovej, súčasne sa redukuje nitroskupina a N-oxidová skupina, čo vedie k 4-aminopyridínu. Ako bolo uvedené vyššie, N-oxidová skupina tiež uľahčuje výskyt nukleofilných substitučných reakcií. Takže keď N-oxid g-nitropyridínu reaguje s chlorovodíkom alebo bromovodíkom, vzniká N-oxid g-halogén-substituovaného pyridínu (navrhnite mechanizmus tejto reakcie), následná reakcia s PCl3 na elimináciu N-oxidová skupina.

Keď pyridín-N-oxid interaguje s organokovovými zlúčeninami, pripojenie nastáva prevažne v polohe 2, to znamená, že pri tejto reakcii N-oxidová skupina skutočne aktivuje túto polohu vzhľadom na nukleofilný útok. Po spracovaní reakčnej zmesi vodou sa vo vysokom výťažku vytvoria 2-substituované pyridínové deriváty.

Keď pyridín-N-oxid reaguje s alkáliami v prítomnosti vzdušného kyslíka (oxidačné činidlo), vzniká a-hydroxypyridínoxid. Je zaujímavé, že táto zlúčenina existuje v tautomérnej rovnováhe s N-hydroxypyridónom.

Alkylpyridíniové soli ešte ľahšie interagujú s nukleofilnými činidlami.

Interakcia pyridíniových solí s nukleofilnými činidlami môže tiež viesť k otvoreniu kruhu. Takže reakcia metylpyridíniumjodidu s anilínom vedie k acyklickému konjugovanému heterotriénovému systému. Táto reakcia má preparatívnu hodnotu.

Samotný pyridín je tiež schopný vstúpiť do nukleofilných adičných reakcií, ale samozrejme za prísnejších podmienok. Z týchto transformácií má najväčší preparatívny význam Chichibabinova reakcia, reakcia s amidom sodným pri 130 °C. Táto reakcia prebieha mechanizmom adícia-štiepenie a jej produktom je a-aminopyridín. Keď pyridín reaguje s amidom draselným, spolu s a-aminopyridínom vzniká aj g-aminopyridín.

Pri zahriatí na 400 °C pyridín reaguje s KOH za vzniku a-hydroxypyridínu, reakcia s fenyllítiom prebieha pri 110 °C počas 8 hodín a po spracovaní vodou vedie k a-fenylpyridínu.

K redukcii pyridínu a jeho derivátov dochádza buď pôsobením kovového sodíka v alkohole, alebo za podmienok katalytickej hydrogenácie. V tomto prípade vznikajú hexahydroderiváty pyridínu a v prípade samotného pyridínu piperidín.

β-Aminopyridín počas diazotizácie tvorí pomerne stabilné diazóniové soli, ktoré môžu vstúpiť do obvyklých transformácií pre túto triedu zlúčenín, a to ako s vývojom dusíka, tak bez neho. Na rozdiel od toho a- a g-aminopyridíny netvoria ľahko diazóniové soli a tieto soli samotné sú vysoko nestabilné.

Je zaujímavé nakresliť paralelu medzi schopnosťou existovať v tautomérnej oxo forme hydroxypyridínov a hydroxyarénov. Formálne by proces nastolenia takejto rovnováhy v pyridínových a benzénových derivátoch mal prebiehať podľa rovnakého mechanizmu a spočíval v prenose protónu z hydroxyskupiny na aromatický alebo heteroaromatický kruh. Tento proces nie je synchrónny, ale prebieha v dvoch stupňoch, prvý z nich, deprotonácia, prebieha za účasti rozpúšťadla alebo inej molekuly arénu a prirodzene prebieha tým ľahšie, čím silnejšia má kyselina hydroxylovú skupinu. Berúc do úvahy elektrón-deficientnú povahu pyridínového jadra, možno tvrdiť, že kyslosť hydroxypyridínov je výrazne vyššia ako kyslosť hydroxyarénov a následne bude aktivačná bariéra v prípade pyridínových derivátov nižšia. Druhým krokom je protonácia. Keďže osamotený pár elektrónov atómu dusíka v pyridínovom kruhu je k dispozícii na elektrofilný útok, najmä na protonáciu, a na samotnom atóme dusíka je čiastočný záporný náboj (porov. s. 43), možno predpokladať, že tento stupeň by sa mal tiež ľahšie uskutočniť v prípade derivátov pyridínu. Uvažujme, k čomu by tieto transformácie mali viesť v závislosti od polohy hydroxyskupiny v pyridínovom kruhu.

Ako je zrejmé z predloženej schémy, v prípade a- a g-hydroxypyridínov postupnosť stupňov protonácie-deprotonácie vedie ku keto forme, pričom v polohe b hydroxyskupiny je takáto transformácia nemožná - výsledkom je vytvorenie zwitteriónu. B-hydroxypyridín skutočne existuje v tejto forme, čo dokazuje jeho abnormálne vysoká teplota topenia a nízka rozpustnosť v organických rozpúšťadlách. Samozrejme, ako v prípade hydroxyarénov, tak aj v prípade hydroxypyridínov, uvažovaná transformácia vedie k strate aromaticity molekuly, ale z dôvodov uvedených vyššie je táto tautomérna rovnováha oveľa charakteristickejšia pre deriváty pyridínu.

Treba poznamenať, že keď sa do aromatického kruhu zavedú ďalšie donorové skupiny, ktoré uľahčujú protonáciu, tautomérna rovnováha keto-enol sa realizuje aj pre hydroxyarény. Takže fleroglucinol - 1,3,5-trihydroxybenzén - existuje hlavne v keto forme.

Pyridín je slabšia zásada ako alifatické amíny (Kb = 1,7.10-9). Jeho vodný roztok sa zmení na lakmusovo modrý:

Keď pyridín reaguje so silnými kyselinami, tvoria sa pyridíniové soli:

aromatické vlastnosti. Podobne ako benzén, aj pyridín vstupuje do elektrofilných substitučných reakcií, ale jeho aktivita v týchto reakciách je nižšia ako aktivita benzénu v dôsledku vysokej elektronegativity atómu dusíka. Pyridín sa nitruje pri 300 °C s nízkym výťažkom:

Atóm dusíka sa pri elektrofilných substitučných reakciách chová ako substituent 2. druhu, takže k elektrofilnej substitúcii dochádza v polohe meta.

Na rozdiel od benzénu je pyridín schopný vstúpiť do nukleofilných substitučných reakcií, pretože atóm dusíka sťahuje elektrónovú hustotu z aromatického systému a orto-para polohy vzhľadom na atóm dusíka sú ochudobnené o elektróny. Takže pyridín môže reagovať s amidom sodným za vzniku zmesi orto- a para-aminopyridínov (Chichibabinova reakcia):

Hydrogenáciou pyridínu vzniká piperidín, ktorý je cyklickým sekundárnym amínom a je oveľa silnejšou zásadou ako pyridín:

Pyridínové homológy majú podobné vlastnosti ako benzénové homológy. Takže počas oxidácie bočných reťazcov sa tvoria zodpovedajúce karboxylové kyseliny: